Dicha ecuación fue fundamental en el desarrollo de la bomba atómica. Al medir la masa de distintos núcleos atómicos y luego restarle a esta medida la masa de cada uno de los protones y neutrones, se puede obtener un estimado de la energía disponible dentro del núcleo atómico, que tiene origen en la atracción entre las partículas subatómicas. Dicha prueba muestra que no sólo se puede desatar esta energía a través de la fusión de núcleos livianos, sino que también se puede hacer a través de la fisión de núcleos pesados y también puede demostrar cuanta energía se puede liberar. Se debe notar que la masa de los protones y neutrones sigue presente y esta también representa cierta cantidad de energía.
Es importante notar que la conversión de masa a energía rara vez cuenta con un cien por ciento de eficiencia. Existe una teoría que una conversión perfecta resultaría de la colisión de materia con antimateria. En la mayoría de los casos se producen otros tipos de cuerpos en vez de energía, por lo cual muy poca masa en realidad llega a convertirse. En la ecuación la masa es la energía pero por motivos de claridad se utiliza la palabra conversión.
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